编者按眼镜 反差

乙肝检测相配雄伟，因为在感染早期以致尔后极端长的阶段，乙型肝炎病毒（HBV）感染者莫得任何临床阐扬。桂林市第三东说念主民病院程书权解释理了国表里新兴检测法度与理念的关联报说念，总结其在慢性乙型肝炎（CHB）功能性疗养评估中的愚弄但愿对临床有所裨益。本篇开赴点先容HBV大名义卵白（LHBs）、中名义卵白（MHBs）、小名义卵白（SHBs）检测过甚临床料想。

当今，跟着抗HBV新疗养法度和时刻的不停显露，巨大承袭口服核苷（酸）雷同物（NAs）恒久疗养的CHB患者追求功能性疗养的意愿越来越蹙迫。迄今为止，关联盘考和探讨已冷静明确用于功能性疗养的药物品种、剂型、疗程、愚弄有策划和最相宜群体，并将其写入国表里的CHB防治指南或内行共鸣。

“工欲善其事，必先利其器”，临床发现，在评价功能性疗养经由中需要依据敏锐而精准的有观看主义，对不同特征的患者进行评价和指点，以范例准确用药并实时优化疗养有策划。可惜最切合临床实施的检测技能与时刻依然欠缺。因此，临床对新的相宜评价时刻技能的命令与期待从未停歇。

老例法度的愚弄与不及[1]

连年来，临床用于CHB筛查、确诊、抗病毒疗养指征把控、药物彩选、疗效评估和预后判断等经由的常用扶植搜检不错用“老四样”来空洞：其中检测样子为肝功能、乙肝五项、HBV DNA和肝纤四项；影像学主要有腹部彩超、肝脏CT、肝脏核磁共振、肝脏瞬时弹性成像搜检四项。

多年以来，这些法度对CHB的会诊、疗养及预后的评判一直泄漏着不可或缺的作用。但在CHB确诊后，尤其是愚弄NAs疗养达到初期截止地点或进一步追求功能性疗养的阶段，在进一步的细化与病情推演方面，其忠良性和评估料到价值则力有不逮。

举例HBeAg阴性的“小三阳”CHB，大王人患者常常通过2~3个月的抗HBV疗养，肝功能即可饱和归附浅薄，HBV DNA亦可低于检测值，肝脏的炎症行径罢手，也莫得了对他东说念主的传染性，即夸耀出较好的临床应对疗效。不雅察乙肝五项搜检则捏续保捏在“小三阳”的状态，偏高的肝纤四项或肝脏的硬度亦很快归附至浅薄限制。但尔后再复查上述主义，可能多年王人一成不变，有的以致历经十年八载的漫永劫段，与初治时的效果比拟照旧难以看到进一步的改造，即便每次王人作念彩超以致肝脏CT等影像学搜检，但申诉可能依然为和疗养前期相似的“肝脏回声增粗、光点讲究”等非特异性的叠加形色，无法对其能否停药进行预判、甄别，令恒久服药的患者看不到一点被疗养的朝阳，这对疗养驯从性十分不利。

诚然无意定量检测HBsAg可发现主义的显然着落，对疗养评估有助，但倘若插足平台期，其数值一直在较低的水平波动踌躇，便不成再为下一步的疗养提供指点。

HBV LHBs 、MHBs、SHBs的检测[1-3]

在当然要求下，HBV在冷冻电镜下为直径约52 nm的球状颗粒，其外膜由3种外膜卵白——LHB、MHB、SHB和不同脂类构成，包裹20面体核衣壳中枢。

除病毒体外，被感染的肝细胞也分泌HBV名义卵白的球状颗粒（直径为20 nm）和丝状颗粒。在高病毒血症患者的血清中，名义卵白颗粒数目一般较病毒体多1000~10 000倍。由于这些颗粒不含病毒DNA，因此无传染性，只酿成抗原血症。

3种HBV名义卵白均在一个通达读码框（ORF）内，由框内入手子编码，由2个不同的mRNA翻译：一个2.4 kb mRNA翻译LHBs，另一个2.1 kb mRNA翻译MHBs，并各摆脱特异的入手子区转录，通过对卵白抒发的不同调理合成大、中、小3种名义卵白。

LHBs含受体勾搭域，为HBV感染肝细胞所必需，愚弄NAs疗养时，跟着HBV的着落，LHBs也减少；MHBs对HBV复制不起主要作用，在HBeAg阳性患者中可检测到，但在HBeAg阴性患者中很少检测到，标明MHBs与HBeAg抒发关联；SHBs主要在HBV亚单元颗粒上，故NAs疗养不导致SHBs减少。当今愚弄ELISA法检测血清LHBs和MHBs，SHBs为盘曲讨论取得，即总HBsAg量减去LHBs和MHBs量。

检测LHBs、MHBs和SHBs水平的临床料想[2，3]

01

与HBV基因型联系[1]

一项德国的盘考通过对一组HBeAg阴性（HBV DNA＜100 000IU/mL、ALT＜2倍浅薄值上限）的A~E基因型CHB的LHBs、MHBs和SHBs构成进行比较发现，除B基因型LHBs比例高于MHBs外，A、C、D、E基因型MHBs比例均高于LHBs；B基因型LHBs比例高于其他基因型，而B基因型CHB对功能性疗养的主要药物烦闷素的疗养应对显然优于C型。

海外另外一项盘考通过检测127例亚洲HBeAg阳性CHB者的血清乙肝名义蛋鹤发现，在聚乙二醇烦闷素（PEG-IFN）α-2a疗养前和疗养时代，在悉数时分点，有捏续应对者（疗养后24周发生HBeAg血清转念）的平均总名义卵白水平显然低于无反馈者（P＜0.05），且在率先24周的疗养时代稳步着落（有反馈者和无反馈者分别着落1.16 ng/mL和0.86 ng/mL）。B基因型的LHBs比例是C基因型的两倍（13%和6%），夸耀不同HBV基因类型的乙肝名义卵白水平存在各异。盘考者觉得名义卵白水平相似不错很好地料到疗养应对反馈，尤其是B基因型CHB患者，其价值不逊色于HBV DNA、HBeAg、HBsAg，协同检测可能互补价值更大。

02

LHBs和MHBs隐匿可料到急性乙型肝炎康复[4-8]

海外依然对20例急性乙型肝炎动态检测总HBsAg、LHBs和MHBs，其中16例检测到LHBs，15例检测到MHBs。其中，1例首份血清标本LHBs阳性但MHBs阴性患者，于发病后1周内HBeAg和总HBsAg均隐匿；50%的患者于发病后1周内MHBs阴转，50%的患者于发病后4周内LHBs阴转，悉数MHBs和LHBs转阴患者总HBsAg均隐匿，标明为自限性急性乙型肝炎。对1例无并发症急性乙型肝炎患者的系列血清标本动态检测HBV DNA、HBeAg、抗-HBe、LHBs、MHBs和总HBsAg，夸耀发病第1天即可检测到HBV DNA、HBeAg、LHBs、MHBs和总HBsAg。MHBs和LHBs先后于病后第3周和第4盘活阴，于第4周HBV DNA检测不到，第18周总HBsAg打消。因此，MHBs和LHBs隐匿可料到CHB的康复情况，况兼相较于LHBs，MHBs可更早料到HBsAg打消。

03

LHBs和MHBs可料到CHB患者HBsAg的隐匿情况[2]

HBsAg是病毒复制的要津血清美艳物，HBsAg打消被觉得是病情牢固与缓解的美艳，可通过抗HBV疗养达成。

海外一项归来性盘考分析不同疗养经由中HBsAg的LHBs、MHBs的动态变化发现，64例CHB患者中有17例在NAs疗养时代达成HBsAg打消，3例在承袭PEG-IFN疗养48周后达成HBsAg打消。63例未达成HBsAg打消的患者动作对照。在疗养前和疗养时代对血清中LHBs、MHBs和SHBs进行定量分析。

疗养前，HBsAg打消者的中位MHBs水平显然低于未打消者（P=0.005）。疗养时代，HBsAg打消者的MHBs和LHBs比例赶快着落，但未发生HBeAg血清转念者或无血清学应对者无改造。在悉数HBsAg打消者中，MHBs在NAs疗养第6个月时均无法检测到，平均发生在HBsAg饱和打消前12.8±8.7个月。盘考者觉得MHBs演变是愚弄NAs疗养前推演HBsAg打消的最好早期料到因子。在使用PEG-IFN达成HBsAg打消者中，MHBs和LHBs亦阐扬出雷同的景色。

盘考觉得HBsAg卵白定量有望成为料到早期疗养反馈的新用具，以此评估有助于优化个体抗病毒疗养，普及CHB患者的功能性疗养率。在HBsAg打消之前，LHBs和MHBs比HBsAg着落更早，是料到CHB功能性疗养的新式生物美艳物候选者。

另一项盘考纳入41例经恩替卡韦疗养和21例经PEG-IFN疗养的HBeAg阳性CHB患者，于基线和抗病毒疗养后4、12、24、36和48周定量检测LHBs、HBsAg和HBV DNA。效果发现血清LHBs水平与HBV DNA和HBsAg呈正关联。两组患者血清LHBs和HBV DNA水平着落权贵，但HBsAg着落冷静；PEG-IFN组于疗养第4周血清LHBs为88.46 ng/mL的病毒学应对的阳性和阴性预示值分别为88.9%和100%，优于料到恩替卡韦疗养应对；聚拢LHBs、总HBsAg和HBV DNA可更好地料到病毒学和血清学应对。

04

疗养经由中MHBs升高可能与肝细胞癌（HCC）联系[3，4]

盘考发现，LHBs、MHBs和SHBs有助于HBV驱动的促癌特质。海外对30例乙肝肝硬化者随访38（12~48）个月，其中13例发生HCC。发生HCC患者与未发生HCC患者，在入组时（T0）和HCC会诊时或非HCC患者的终末一次对照时收集血清样本，随访12~48个月。不雅察LHBs、MHBs和SHBs。在T0时，SHBs、MHBs和LHBs的中值（IQR）水均分别为3140、220和0.2 ng/mL。在T0时患或未患HCC的患者中，SHBs、MHBs和LHBs的比例无权贵各异。

疗养中，HCC和非HCC者中SHBs着落＞25%或保捏牢固的比例相似。违犯，HCC患者中MHBs加多＞25%的比例高于非HCC患者，分别为50%vs. 11.8%（P=0.02），HCC患者和非HCC患者的LHBs能源学无各异。与体外盘考申诉的MHBs促癌作用一致。总之，在恒久HBV扼制和总HBs牢固或裁汰的情况下，很大一部分HCC患者的MHBs水平升高。因此，MHBs的动态检测在识别高HCC风险患者中的作用值得进一步良善。

在血清中不成检测到HBsAg并不代表关闭了HBsAg的产生，因为轮回的HBsAg可能与抗-HBs以复合物的神气存在。HBV产生空缺包膜颗粒，其病毒粒子数可能跨越1 000倍。因此检测病毒体中的大、中、小名义卵白等亚病毒颗粒，故意于加以折柳与辩别。

囿于当今对于LHBs、MHBs和SHBs的临床盘考均为小样本申诉，其信得过料想的进一步盘考值得良善。

参考文件：

1.Rinker F， Bremer CM， SchrÖder K， et al. Quantitation of large， middle and small hepatitis B surface proteins in HBeAg-positive patients treated with peginterferon alfa-2a.Liver Int， 2020，40(2):324-332.DOI:10.1111/liv.14298.

2.Pfefferkorn M， Schott T， BÖhm S， et al. Composition of HBsAg is predictive of HBsAg loss during treatment in patients with HBeAg-positive chronic hepatitis B.J Hepatol，2021，74(2): 283-292. DOI:10.1016/j.jhep.2020.08.039.

3.Brancaccio G， Salpini R， Piermatteo L， et al. An increase in the levels of middle surface antigen characterizes patients developing HBV-driven liver cancer despite prolonged virological suppression.Microorganisms，2021，9(4):752. DOI:10.3390/microorganisms9040752.

4.Peiffer KH，Kuhnhenn L，Jiang B，et al.Divergent preS Sequences in Virion-Associated Hepatitis B Virus Genomes and Subviral HBV Surface Antigen Particles From HBV e Antigen-Negative Patients.J Infect Dis.2018;218(1):114-123.

5.Paul SS， Patwa SM，Tan YJ.Development of monoclonal antibodies to target the large surface protein of hepatitis B virus and their use in therapeutic and diagnostic applications.J Viral Hepat.2023;30(11):870-878.

6.Lazarevic I，Miljanovic D，Banko A，et al.Quantitative HBV Core Antibodies as a Prognostic Marker for HBeAg Seroclearance: A Systematic Review with Meta-Analysis.Viruses.2024;16(7):1121.

7.Lazarevic I， Banko A， Miljanovic Det al.Hepatitis B Surface Antigen Isoforms: Their Clinical Implications， Utilisation in Diagnosis， Prevention and New Antiviral Strategies.Pathogens. 2024;13(1):46.

8.Pfefferkorn M眼镜 反差， van Bömmel F. Commentary: Serum hepatitis B virus large and medium surface proteins as novel tools for predicting HBsAg clearance.Front Immunol.2022 Dec 2;13:1081730.